Istorija hemofilije

Prekomjerno ili abnormalno krvarenje se prvi put spominje u drugom stoljeću nove ere u babilonskom Talmudu, gdje se navodi da mušku djecu ne treba obrezivati, u slučaju da su im 2 brata umrla nakon obrezivanja.

Albucasis- istaknuti arapski ljekar i hirurg, koji je živio u 12. stoljeću, opisao je porodicu u kojoj su mučkarci umirali od krvarenja nakon trivijalnih povreda.

John Conrad Otto, ljekar iz Filadelfije objavio je 1803. godine članak u kojem opisuje poremećaj krvarenja, koja se prevashodno javljaju kod muškaraca, nasljedna su i dovode do preuranjene smrti.

1828. godine student Univerziteta u Cirihu Friedrich Hopff i njegov profesor Dr. Schonlein uvode zvanični naziv „hemorafilija” za poremećaj krevarenja koji je kasnije skraćen u „hemofilija”.

Hemofilija je često nazivana kraljevskom bolešću. Kraljica Victorija koja je vladala Engleskom u periodu od 1837. do 1901. godine je bila nosilac gena za hemofiliju B. Njen osmi sin Leopold je imao hemofiliju B, te je umru u 31 godini života od krvarenja u mozak. Dvije kćerke kraljice Victorije, Alice i Beatrice su također bile nosioci hemofilije B, te su bolest prenjele u špansku, njemačku i rusku kraljevsku porodicu. Alexandra, kćerka od Alice bila je nosilac hemofilije B i udala se za Ruskog cara Nicholasa Romanova. Njihov sin, carević Alexis je imao hemofiliju B. Njegove ponavljane epizode krvarenja su bile razlog rastućeg utjecaja ekscentričnog sveštenika Rasputina na dinastiju Romanova, koji je hipnozom liječio carevića. Victoria Eugenie, kćerka od Beatrice, postala je kraljica Španije i njena 2 sina, Alfonso i Gonzalo su naslijedili hemofiliju B.

Tokom prve 4 decenije 20. stoljeća život oboljelih od hemofilije je u najmanju ruku bio mizeran. Većina njih je prije 20. godine života postala onesposobljena, očekivani životni vijek im je bio 27 godina, a najčešće su umirali zbog krvarenja u vitalne organe.

Sve do 1936. godine smatrano je da je hemofilija uzrokovana krhkim krvnim sudovima ili defektom trombocita. Te godine dva ljekara sa Harvarda, Patek i Taylor su otkrila da se problem sa zgrušavanjem krvi može popraviti dodavanjem supstnace ekstarhirane iz plazme, koju su nazvali antihemolifičnim globulinom. Dr. Pavlosky iz Buenos Airesa je 1947. godine pokazao da krv jednog hemofiličara može da pomogne zaustavljanju krvarenja drugog hemofiličara i obrnuto. On je u suštini naišao na dva hemofiličara, kod kojih su nedostajali različiti faktori koagulacije, VIII i IX. Ovo je vodilo prepoznavanju dva tipa hemofilije A i B, 1952. godine kao dvije različite bolesti.

1950.-ih i ranih 1960.-ih godina, osobe sa hemofilijom su mogle biti tretirane samo sa punom krvi ili svježom plazmom. Nažalost, ovi krvni pripravci nisu sadržavali dovoljno FVIII ili FIX da bi mogli zaustaviti obilna krvarenje. Nadalje, pacijenti sa teškim oblikom hemofilije su umirali u djetinjstvu ili ranoj adolescenciji, zbog hemoragija nakon operacija ili traume vitalnih organa.

1964. godine dr. Judith Graham Pool je došla do otkrića da krioprecipitat plazme sadrži velike količine faktora VIII, što je bio veliki pomak u liječenju hemofilije koji je omogućio da se dovoljna količina faktora VIII može inicirati u relativno malim volumenima, u svrhu kontrole teškog krvarenja, te je omogućilo izvođenje hirurških zahvata kod osoba sa hemofilijom.

1970.-e su početak modernog tretmana hemofilije kada su humani liofilizirani koncentrati koji su sadržavali faktor VIII i faktor IX postali masovno dostupni. Ova inovacija revolucionizirala je tretman hemofilije, jer su ovi koncentrati mogli biti jednostavno pohranjeni, što je omogučilo njihovu administraciju kod kuće. To je dovelo da rane kontrole krvarenja i redukcije muskoskeletnih oštećenja, te drastično smanjilo potrebu za hospitalizacijom pacijenta, što je u konačnici rezlutiralo značajnim poboljšanjem kvaliteta života, kao i očekivanog trajanja života osoba sa hemofilijom.

U istom periodu prof. dr. Inga Marie Nilsson i Ake Ahlberg iz Malmea u Švedskoj predložile su regularnu administraciju FVIII kao primarnu profilaksu hemofilije A, umjesto periodičnih administracija, sa ciljem preveniranja većine hemoragijskih epizoda i dalje redukcije utjecaja oboljenja na zglobove. Otkriće dezmopresina u 1977. godini omogućilo je novi, jeftini i sigurni način tretmana pacijenata sa blagom hemofijom, reducirajući njihovu upotrebu proizvoda na bazi plazme.

Prije 1985. godine, koncentrati faktora zgrušavanja su proizvođeni iz dobrovoljnih donacija krvi, a ta proizvodnja nije uključivala inaktivaciju virusa, zbog čega je veliki broj tih proizvoda bio kontaminiran virusima HIV-a i hepatitisa, te su hiljade oboljelih od hemofilije zaraženi i umrli od navedenih virusa u 1980.-im i 1990.-im. Uvođenje metoda virusne deaktivacije u proizvodnju derivata plazme, kao i novih metoda screeninga virusa u donacijama krvi, unaprijedilo je sigurnost faktora zgrušavanja proivedenih iz plazme, u tolikoj mjeri da posljednjih 25 godina nije zabilježen slučaj prenosa HIV ili hepatits virusa preko ovih proizvoda.

Uspješno kloniranje gena faktora VIII 1984. godine je predstavljalo veliki uspjeh, omogućavajući proizvodnju rekombinantnog humanog faktora VIII. Dvije farmaceutske kompanije su 1992 godine registrovale rekombinantne faktore VIII za tretaman hemofilije A. Rekombinantni faktor IX je postao komercijalno dostupan 1998. godine. U 2000.-im godinama u tretman su uvedeni koncentrati faktora kolagulacije sa produženim poluvremenom eliminacije. Trenutno su u razvoju inovativne tretmanske opcije za hemofiliju.

Reference:

1. Franchini M, Mannucci PM. The History of Hemophilia. Semin Thromb Hemost 2014;40:571–576

2. Otto JC. An account of an hemorrhagic disposition existing in certain families. Clin Orthop Relat Res 1996;(328):4–6

3. Hopff F. Ueber die Hämophilie oder die erbliche Anlage zu tödtlichen Blutungen. Inaugural-Abhandlung. Würzburg: CW Becker; 1828

4. Rogaev EI, Grigorenko AP, Faskhutdinova G, Kittler EL,Moliaka YK. Genotype analysis identifies the cause of the “royal disease”. Science 2009;326(5954):817

5. Ingram GIC. The history of haemophilia. J Clin Pathol 1976;29(6): 469–479

6. Stevens RF. The history of haemophilia in the royal families of Europe. Br J Haematol 1999;105(1):25–32

7. Jones PK, Ratnoff OD. The changing prognosis of classic hemophilia (factor VIII deficiency). Ann Intern Med 1991; 114: 641–8.

8. Patek AJ, Taylor FHL. The blood in hemophilia. Science 1936; 84:271–272

9. Pavlovsky A. Contribution to the pathogenesis of hemophilia. Blood 1947;2(2):185–191

10. Biggs R, Douglas AS,MacFarlane RG, Dacie JV, PitneyWR,Merskey. Christmas disease: a condition previously mistaken for haemophilia. BMJ 1952;2(4799):1378–1382

11. Hynes HE, Owen CA Jr, Bowie EJW, Thompson JH Jr. Development of the present concept of hemophilia. Mayo Clin Proc 1969;44(3): 193–206

12. Mannucci PM. Back to the future: a recent history of haemophilia treatment. Haemophilia 2008;14 (Suppl 3):10–18

13. Pool JG, Shannon AE. Production of high-potency concentrates of antihemophilic globulin in a closed-bag system. N Engl J Med 1965;273(27):1443–1447

14. Mannucci PM. Hemophilia: treatment options in the twenty-first century. J Thromb Haemost 2003;1(7):1349–1355

15. Nilsson IM. Experience with prophylaxis in Sweden. Semin Hematol 1993;30(3, Suppl 2):16–19

16. Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti FI, Capitanio A. 1-Deamino-8-darginine vasopressin: a new pharmacological approach to the management of haemophilia and von Willebrands’ diseases. Lancet 1977;1(8017):869–872

17. Mannucci PM. Hemophilia and related bleeding disorders: a story of dismay and success. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2002:1–9

18. Franchini M, Mannucci PM. Past, present and future of hemophilia: a narrative review. Orphanet J Rare Dis 2012;7:24

19. Dimichele D. Inhibitors: resolving diagnostic and therapeutic dilemmas. Haemophilia. 2002;8(3):280-287.

20. DiMichele D. Inhibitor development in haemophilia B: an orphan disease in need of attention. Br J Haematol. 2007;138(3):305-315.

21. Eckhardt CL, van Velzen AS, Peters M, et al; INSIGHT Study Group. Factor VIII gene (F8) mutation and risk of inhibitor development in nonsevere hemophilia A. Blood. 2013;122(11):1954-1962.

22. Meeks SL, Batsuli G. Hemophilia and inhibitors: current treatment options and potential new therapeutic approaches. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):657-662.