SMA iz ugla pedijatra

Autor članka: dr. med. Nedjeljka Zrno, specijalist pedijatrije, subspecijalist pedijatrijske neurologije

 

Spinalne mišićne atrofije (SMA) su skupina nasljednih bolesti koje zahvaćaju donje motoričke neurone kralježnične moždine. Nasljeđuju se autosomno recesivno. U organizmu nedostaje SMN protein. Zbog nedostatka SMN proteina propadaju periferni živci i mišići koje oni inerviraju. Bolest se dijeli u nekoliko tipova. Najčešća je SMA tip 1 koja se očituje u prvih šest mjeseci. Ona je ranije završavala smrtnim ishodom u prvim godinama života. Danas su dostupna tri modificirajuća lijeka za liječenje SMA čime je promijenjen prirodni tijek bolesti. SMA postaje kronična bolest. Dalje trebamo težiti što ranijoj dijagnozi kako bi dostupno liječenje dalo optimalan učinak.

 

UVOD

Spinalne mišićne atrofije su skupina autosomno recesivno nasljednih bolesti koje dovode do propadanja motoričkih neurona u kralježničnoj moždini. Kao posljedica propadanja neurona, stradaju mišići. Pojavljuju se poteškoće s hranjenjem i disanjem. Najčešći uzrok smrti je zatajenje disanja.

Incidencija bolesti je 1:11000, a učestalost prenositelja u općoj populaciji je 1:40-60.

Bolest je opisana još u 19. stoljeću, ali je trebalo proći više od 100 godina do otkrića odgovornog gena SMN1, smještenog na 5. kromosomu.  Od 1995. god. znamo da SMN1 gen kodira SMN protein koji je poglavito bitan za funkciju motoričkih neurona.

Osim  SMN1 gena, ljudi, nasreću, imaju i tzv. „zaštitni“ SMN2 smješten na istom kromosomu. SMN 2 gen se vrlo malo razlikuje od SMN1 gena, ali sintetizira manje vrijedan protein koji se brzo razgrađuje. To otkriće je bilo presudno za razvoj lijekova kojima danas liječimo SMA.

Danas dostupnim lijekovima možemo modificirati SMN2 gen koji onda proizvodi funkcionalni SMN protein.  Modificiranjem SMN2 gena djeluju lijekovi nusinersen i risdiplam. Osim njih, razvijena je i genska terapija, onasemnogen abeparvovec. On djeluje unoseći SMN1 transgen u stanicu koja je onda u mogućnosti proizvoditi SMN protein.

 

KLINIČKA SLIKA

SMA se dijeli u pet tipova bolesti: 0, 1, 2, 3, 4 (tablica 1). Tip 0 počinje intrauterino. Očituje se oskudnim pokretima fetusa, te hipotonijom i mišićnom slabošću po porodu. Nema motoričkog napretka. Završava smrću intrauterino ili u prvim tjednima života.

 

Tip 1 je najčešća (do 60%), manifestira se također oskudnim pokretima djetea prije rođenja, a po porodu teškom hipotonijom, odsutnim refleksima i slabašnim plačem. Dijete ima poteškoće s hranjenjem i disanjem.

 

SMA tip 2 pojavljuje se u dobi 3-15 mjeseci. Ova djeca dosegnu samostalno sjedenje, ali nikad ne prohodaju. Kasnije zbog slabosti mišića razvijaju skoliozu. 

 

SMA tip 3 manifestira se nakon 18. mjeseca života, u prosjeku oko 3. godine života. Samostalno prohodaju, ali određeni broj bolesnika izgubi sposobnost hodanja. Također imaju poteškoće s disanjem.

 

SMA tip 4 najčešće počinje u odrasloj dobi, iza 30. godine života, ali su opisani i slučajevi koji počinju u mladosti. Očituje se blagom slabošću mišića. Životni vijek u SMA tip 4 nije skraćen.

 

Prema dosegnutom stupnju motoričkog razvoja razlikujemo bolesnike koji ne mogu ni sjediti ni hodati (engl. non sitter non walker), one koji mogu sjediti (engl. sitter) i one koji hodaju (engl. walker).

Važno je istaknuti da su bolesnici sa SMA normalnog kognitivnog razvoja. Pohađaju redovitu školu i nerijetko postižu iznadprosječne rezultate.

 

SMA tip

Početak

Motorički razvoj

Životni vijek

Broj SMN2 kopija

0

Intrauterino

Oskudni fetalni pokreti

>2 mjeseca

1

1

<6 mj.

Ne sjedi

>3 godine

2

2

3-15.mj.

Ne hoda

10-40 godina

3

3

 

>18 mj.

 

Hoda samostalno (neko vrijeme)

normalno

4

4

u odrasloj dobi

Blaga proksimalna slabost

normalno

4-8

Tablica 1. Klinička klasifikacija SMA

 

LIJEČENJE

Danas raspolažemo s tri lijeka koji modificiraju bolest: nusinersen, risdiplam i onasemnogen abeparvovec.  Osim liječenja s lijekovima kojima djelujemo na uzrok bolesti, neophodan je multidisciplinarni pristup po međunarodnim standardima koji uključuje pulmologa, fizijatra, ortopeda, gastroenterologa, endokrinologa,nutricionista, psihologa i druge stručnjake neovisno o zahvaćenosti organskog sustava.

 

ZAKLJUČAK

Spinalna mišićna atrofija sada dostupnim liječenjem postaje kronična bolest. Ukoliko posumnjamo na SMA, treba učiniti molekularno-genetičku analizu.

SMA karakterizira progresivni tijek te postizanje platoa nakon određenog vremena. Ukoliko u razdoblju platoa započnemo liječenje, stagnacija bolesti bit će najbolji mogući odgovor na liječenje. Stoga bi bilo optimalno početi liječiti u presimptomatskoj fazi kada neuroni već mogu biti oštećeni, ali još nemamo kliničku manifestaciju bolesti.

Moramo imati na umu da motorički neuroni propadaju prije nego što to postane klinički vidljivo te je  presudno početi terapiju na vrijeme. Tu ključnu ulogu ima novorođenački probir koji su već uvele pojedine države u okruženju.

Napredak u liječenju SMA bolesti je neprijeporan i u velikom zamahu. Prije nekoliko godina SMA je bila neizlječiva bolest. Sada kada postoji terapija, treba uložiti sve napore kako bi ona na vrijeme bila dostupna svim bolesnicima.

 

Reference:

1. Barišić N et al. Paediatr Croat 2013; 57 (Supl 1): 66-70.

2. Barišić N. Et al. Pediatr Croat 2020;64:236-51.

3. Bilić E. Smjernice za liječenje neuromuskularnih bolesti.-1.dio.. Zagreb: Medicinska naklada, 2021.

4. Lehman I. Paediatr Croat 2020;64(4):230-234.

5. Mercuri E et al. Neuromuscular Disorders 2018;28 (2):103-115.

6. Finkel RS et al. Neuromuscul Disorders 2018;28(3):197-207.

7. Chen, T. Int. J. Mol. Sci. 2020;21: 3297.

8. Lefebvre S. Et al. Cell 1995;80 (1):155-165.

9. Mercuri E. The Lancet Neurology 2012;11(5):443-452

10. Wadman, R. Et al. The Cochrane database of systematic reviews, 12(12), CD006281. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006281.pub5

M-BA-00000460