Hemofilija je najčešće nasljedni poremećaj zgrušavanja krvi kod kojeg se krv oboljelih ne zgrušava na odgovarajući način, uslijed nedostatka ili nedovoljne aktivnosti faktora koagulacije- proteina koji se nalaze u  krvi i koji djeluju kaskadno, odnosno aktiviraju jedan drugoga kako bi se krv zgrušala.

Dva najčešća tipa hemofilije su hemofilija A koja nastaje uslijed nedostatka/ smanjene aktivnosti faktora koagulacije VIII (FVIII) i hemofilija B koja nastaje uslijed nedostatka/ smanjene aktivnosti faktora koagulacije IX (FIX). Hemofilija A je češći oblik hemofilije, javlja se kod 1 na 5.000 muške novorođečadi, dok se hemofilija B javlja kod 1 na 30.000 muške novorođenčadi.

Hemofilija se manifestira čestim krvarenjima, koja nastaju i pri najmanjim povredama i/ili spontano. Osobe sa hemofilijom ne krvare obilnije u odnosu zdrave osobe, već krvare duže. Kod tih osoba se  javljaju i unutrašnja krvarenja u mišiće, zglobove i meka tkiva, koja mogu biti dovesti do trajnih oštećenja, kao i biti opasna po život ako se jave u vitalnim organima, kao npr. u mozgu. Ponavljana krvarenja u isti zglob mogu u konačnici dovesti do hemofilične artropatije- hroničnih ireverzibilnih promjena u tom zglobu koje rezultiraju deformitetom i disfuncionalnošću zgloba.

Ovisno o nivou faktora (FVIII ili FIX) prisutnog u organizmu oboljelih, hemofilija se klasificira na tešku, umjerenu i blagu. Nivo faktora (FVIII ili FIX) kod zdravih osoba iznosi 50-150 (IU/dl krvi).

Kod teške hemofilije nivo faktora iznosi <1% (<1IU/dl krvi) u odnosu na vrijednost kod zdravih osoba. Kod osoba sa teškom hemofilijom česta su krvarenja u zglobve i mišiće. Ove osobe mogu imati krvarenja jednom do dva puta sedmično, koja su često spontana, odnosno nastaju bez očiglednog uzroka. Teški oblik hemofilije A (nedostatka/ smanjenje aktivnosti FVIII) ima 50-60% oboljelih.

Nivo fakatora kod umjerene hemofilije iznosi 1-5 % (1-5 IU/dl krvi) u odnosu na vrijednost kod zdravih osoba. Osobe sa umjerenom hemofilijom krvare rjeđe u odnosu na osobe sa teškom hemofilijom (otprilike jednom mjesečno), te imaju produžena krvarenja nakon operacija, ozbiljnijih povreda, kao i vađenja zuba. Kod osoba sa umjerenom hemofilijom, spontana krvarenja su rijetka.

Kod osoba sa blagom hemofilijom nivo faktora iznosi 5-40% (5-40 IU/dl krvi) u odnosu na vrijednost kod zdravih osoba. Ove osobe ne krvare često, kod njih se krvarenja uglavnom javljaju nakon operacija i ozbiljnih povreda. 

Gen za hemofiliju se prenosi spolnim hromosom X, što znači da se prenosi sa gena roditelja na potomke. Žene koje su nosioci gena za hemofiliju najčešće nemaju simptome hemofilije, dok u slučaju prisutnosti gena za hemofiliju kod muškaraca, simptomi hemofilije se ispoljavaju. Kad otac ima hemofiliju, a majka je zdrava, niti jedan sin neće imati hemofiliju (iz razloga što od oca sinovi nasljeđuju Y hromosom), a sve kćerke će biti nositelji gena za hemofiliju (iz razloga što od oca kćerke naslijediti X hromosom na kojem se nalzi gen za hemofiliju). U slučaju da je majka nositeljica gena za hemofiliju, njeni sinovi imaju šansa od 50 procenata da će naslijediti ovo oboljenje, a kćerke imaju šansu od 50 procenata da će nositi gen za hemofiliju. Oko 70% slučajeva hemofilije A su rezultat nasljedne mutacije/defekta gena za FVIII, dok kod 30% oboljelih hemofilija A je rezultat spontane mutacije gena za FVIII.

Također, postoji i stečena hemofilija koja je javlja kod kod prethodno zdravih osoba, a nastaje uslijed stvaranja autoantitijela na faktore koagulacije (organizam osobe uništava faktore kolagulacije, jer ih prestane prepoznavati kao svoj dio). Stečena hemofilija nastaje i kod muškaraca i žena, uglavnom se javlja kod osoba srednje ili starije životne dobi, a može se javiti i u kasnim stadijima trudnoće ili odmah po porodu. Vrlo često se povlači nakon odgovarajućeg tretmana.  

Na hemofiliju treba posumnjati ako u anamnezi postoje podaci o hemofiliji u porodici, čestoj pojavi modrica u ranom djetinjstvu, pojavi neuobičajeno dugog krvarenju nakon padova i/ili posjekotina, produženom krvarenju nakon vađenja zuba ili hirurških zahvata, kao i pojavi spontanih krvarenja u zglobove, mišiće i meka tkiva. Krvarenja u zglob se manifestuju oticanjem zgloba, bolom i ukočenošću, kao i otežanom pokretljivošću.

U svrhu postavljanja dijagnoze hemofilije potrebno je uraditi testove hemostaze, kao i izmjeriti aktivnost FVIII odnosno FIX. Kod osoba sa hemofilijom je aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme  produženo, dok su protrombinsko vrijeme i broj trombocita normalni. U slučaju da osoba ima hemofiliju A aktivnost FVIII će biti snižena, dok je u slučaju hemofilije B snižena aktivnost FIX.

Dijagnozu hemofilije postavlja hematolog.

Trenutno liječenje hemofilije bazirano je na nadomještavanju nedostajućeg faktora koagulacije u obliku inravenskih injekcija preparata FVIII ili FIX. Liječenje se može sprovoditi kao terapija po potrebi- davanje preparata faktora FVIII ili FIX u trenutku kada se krvarenje javi ili kao profilaksa- davanje preparata faktora 2-3 puta sedmično u svrhu prevencije nastanka krvarenja. Novonastalo krvarenje je potrebno tretirati što je prije moguće (prema smjernicama unutar 2 sata od nastanka), kako bi se smanjila bol i oštećenje zglobova, mišića ili organa. Napredak medicinske nauke u liječenju hemofilije posljednjih godina je veliki, te uključuje i razvoj lijekova za liječenje hemofilije koji nisu faktori koagulacije. 

Tretman sa proizvodima FVIII i FIX (plazmatskim ili rekombinantnim) može dovesti do razvoja neutralizirajučih antitijela na FVIII ili FIX- inhibitora. Inhibitori su antitijela koja stvara organizam kao odgovor na prisustvo „stranog“ FVIII ili FIX i koja se vežu za FVIII ili FIX čime značajno smanjuju efikasnost liječenja proizvodima FVIII ili FIX, tako što sprječavaju njihovu normalnu funkciju.

Inhibitori na FVIII se javljaju kod 25-30% osoba sa teškim oblikom hemofilije A i kod 3-13% osoba sa srednje teškim ili blagim oblikom hemofilije A. Inhibitori na FIX se javljaju kod 1-6% osoba sa hemofilijom B, a u nekim slučajevima su udruženi i sa anafilaktičkom reakcijom u slučaju nastavljanja davanja proizvoda FIX.

Inhibitori su najozbiljnija komplikacija hemofilije; dovode do povećavanja troškova liječenja, te imaju i negativan efekat na morbiditet i mortalitet oboljenja, zbog otežavanja tretmana krvarenja. Pacijenti sa inhibitorima imaju gore kliničke i radiološke ishode bolesti u pogledu oštećenja zglobova u odnosu na pacijente bez inhibitora i imaju tri puta veću šansu za razvoj trajnog invaliditeta, te također imaju i veći rizik od smrti uslijed komplikacija krvarenja u odnosu na pacijente bez inhibitora.

Inhibitori kod osoba sa hemofilijom mogu biti prisutni u niskom i visokom titru. Osobe sa hemofilijom A kod kojih su inhibitori prisutni u niskom titru (<5 BU- Beteshda jednica) mogu nastaviti uzimati proizvode FVIII, ali trebaju veću dozu. U slučaju inhibitora niskog titra kod osoba sa hemofilijom B, davanje povećanih doza FIX je moguće u slučaju da kod pacijenta nisu prisutne i alergijske reakcije na proizvod FIX. Nekada inhibitori u niskom titiru mogu nestati sami od sebe. Tretman povećanim dozama proizvoda FVIII ili FIX kod osoba sa inhibitorima visokog titra (≥5BU) je neuspješan. Tretman epizoda krvarenja kod osoba sa hemofilijom kod kojih su prisutni inhibitori u visokom titru se sprovodi tzv. bypassing agensima. Jedini način da se osobe sa hemofilijom A „oslobode“ inhibitora visokog titra je indukcija imune tolerancije (ITI)- davanje visokih doza FVIII kroz dugi vremenski period. Indukcija imune tolerancije je uspješna u oko 70% slučajeva.

Reference

1. WFH. What are bleeding disorders? http://www.wfh.org/en/page.aspx?pid=1282 [Pristup maj 2019.]

2. Bolton-Maggs H, et al. Haemophilias A and B. Lancet 2003;361:1801–9

3. WFH. Severity of hemophilia. https://www.wfh.org/en/page.aspx?pid=643 [Pristup maj 2019.]

4. WFH. Guidelines for the management of haemophilia. 2012.[Pristup maj 2019.]

5. Franchini M, Mannucci PM. Hemophilia A in the third millennium. Blood Rev 2013;27:179–84

6. Balkaransingh P, Young G. Novel therapies and current clinical progress in hemophilia A. Ther Adv Hematol. 2018 Feb; 9(2): 49–61.

7. Astermark J. FVIII inhibitors: pathogenesis and avoidance. Blood 2015;125:2045–51

8. Santoro C, et al. Inhibitors in Hemophilia B. Semin Thromb Hemost. 2018; 44(6):578-589

9. Inhibitors in Hemophilia: Primer.  [Pristup maj 2019.]

10. Morfini M, Haya S, Tagariello G, et al. European study on orthopaedic status of haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia. 2007;13(5):606–612

11. Morfini M, Haya S, Tagariello G, et al. European study on orthopaedic status of haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia. 2007;13(5):606–612

12. Sue duTreil. Physical and psychosocial challenges in adult hemophilia patients with inhibitors. J Blood Med. 2014; 5: 115–122