Gen za hemofiliju se prenosi spolnim hromosom X, što znači da se prenosi sa gena roditelja na potomke. Žene koje su nosioci gena za hemofiliju najčešće nemaju simptome hemofilije, dok u slučaju prisutnosti gena za hemofiliju kod muškaraca, simptomi hemofilije se ispoljavaju. Kad otac ima hemofiliju, a majka je zdrava, niti jedan sin neće imati hemofiliju (iz razloga što od oca sinovi nasljeđuju Y hromosom), a sve kćerke će biti nositelji gena za hemofiliju (iz razloga što od oca kćerke naslijediti X hromosom na kojem se nalzi gen za hemofiliju). U slučaju da je majka nositeljica gena za hemofiliju, njeni sinovi imaju šansa od 50 procenata da će naslijediti ovo oboljenje, a kćerke imaju šansu od 50 procenata da će nositi gen za hemofiliju. Oko 70% slučajeva hemofilije A su rezultat nasljedne mutacije/defekta gena za FVIII, dok kod 30% oboljelih hemofilija A je rezultat spontane mutacije gena za FVIII.
Također, postoji i stečena hemofilija koja je javlja kod kod prethodno zdravih osoba, a nastaje uslijed stvaranja autoantitijela na faktore koagulacije (organizam osobe uništava faktore kolagulacije, jer ih prestane prepoznavati kao svoj dio). Stečena hemofilija nastaje i kod muškaraca i žena, uglavnom se javlja kod osoba srednje ili starije životne dobi, a može se javiti i u kasnim stadijima trudnoće ili odmah po porodu. Vrlo često se povlači nakon odgovarajućeg tretmana.
Na hemofiliju treba posumnjati ako u anamnezi postoje podaci o hemofiliji u porodici, čestoj pojavi modrica u ranom djetinjstvu, pojavi neuobičajeno dugog krvarenju nakon padova i/ili posjekotina, produženom krvarenju nakon vađenja zuba ili hirurških zahvata, kao i pojavi spontanih krvarenja u zglobove, mišiće i meka tkiva. Krvarenja u zglob se manifestuju oticanjem zgloba, bolom i ukočenošću, kao i otežanom pokretljivošću.
U svrhu postavljanja dijagnoze hemofilije potrebno je uraditi testove hemostaze, kao i izmjeriti aktivnost FVIII odnosno FIX. Kod osoba sa hemofilijom je aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme produženo, dok su protrombinsko vrijeme i broj trombocita normalni. U slučaju da osoba ima hemofiliju A aktivnost FVIII će biti snižena, dok je u slučaju hemofilije B snižena aktivnost FIX.
Dijagnozu hemofilije postavlja hematolog.
Trenutno liječenje hemofilije bazirano je na nadomještavanju nedostajućeg faktora koagulacije u obliku inravenskih injekcija preparata FVIII ili FIX. Liječenje se može sprovoditi kao terapija po potrebi- davanje preparata faktora FVIII ili FIX u trenutku kada se krvarenje javi ili kao profilaksa- davanje preparata faktora 2-3 puta sedmično u svrhu prevencije nastanka krvarenja. Novonastalo krvarenje je potrebno tretirati što je prije moguće (prema smjernicama unutar 2 sata od nastanka), kako bi se smanjila bol i oštećenje zglobova, mišića ili organa. Napredak medicinske nauke u liječenju hemofilije posljednjih godina je veliki, te uključuje i razvoj lijekova za liječenje hemofilije koji nisu faktori koagulacije.
Tretman sa proizvodima FVIII i FIX (plazmatskim ili rekombinantnim) može dovesti do razvoja neutralizirajučih antitijela na FVIII ili FIX- inhibitora. Inhibitori su antitijela koja stvara organizam kao odgovor na prisustvo „stranog“ FVIII ili FIX i koja se vežu za FVIII ili FIX čime značajno smanjuju efikasnost liječenja proizvodima FVIII ili FIX, tako što sprječavaju njihovu normalnu funkciju.
Inhibitori na FVIII se javljaju kod 25-30% osoba sa teškim oblikom hemofilije A i kod 3-13% osoba sa srednje teškim ili blagim oblikom hemofilije A. Inhibitori na FIX se javljaju kod 1-6% osoba sa hemofilijom B, a u nekim slučajevima su udruženi i sa anafilaktičkom reakcijom u slučaju nastavljanja davanja proizvoda FIX.
Inhibitori su najozbiljnija komplikacija hemofilije; dovode do povećavanja troškova liječenja, te imaju i negativan efekat na morbiditet i mortalitet oboljenja, zbog otežavanja tretmana krvarenja. Pacijenti sa inhibitorima imaju gore kliničke i radiološke ishode bolesti u pogledu oštećenja zglobova u odnosu na pacijente bez inhibitora i imaju tri puta veću šansu za razvoj trajnog invaliditeta, te također imaju i veći rizik od smrti uslijed komplikacija krvarenja u odnosu na pacijente bez inhibitora.
Inhibitori kod osoba sa hemofilijom mogu biti prisutni u niskom i visokom titru. Osobe sa hemofilijom A kod kojih su inhibitori prisutni u niskom titru (<5 BU- Beteshda jednica) mogu nastaviti uzimati proizvode FVIII, ali trebaju veću dozu. U slučaju inhibitora niskog titra kod osoba sa hemofilijom B, davanje povećanih doza FIX je moguće u slučaju da kod pacijenta nisu prisutne i alergijske reakcije na proizvod FIX. Nekada inhibitori u niskom titiru mogu nestati sami od sebe. Tretman povećanim dozama proizvoda FVIII ili FIX kod osoba sa inhibitorima visokog titra (≥5BU) je neuspješan. Tretman epizoda krvarenja kod osoba sa hemofilijom kod kojih su prisutni inhibitori u visokom titru se sprovodi tzv. bypassing agensima. Jedini način da se osobe sa hemofilijom A „oslobode“ inhibitora visokog titra je indukcija imune tolerancije (ITI)- davanje visokih doza FVIII kroz dugi vremenski period. Indukcija imune tolerancije je uspješna u oko 70% slučajeva.
Reference
WFH. What are bleeding disorders? http://www.wfh.org/en/page.aspx?pid=1282 [Pristup maj 2019.]
Bolton-Maggs H, et al. Haemophilias A and B. Lancet 2003;361:1801–9
WFH. Severity of hemophilia. https://www.wfh.org/en/page.aspx?pid=643 [Pristup maj 2019.]
WFH. Guidelines for the management of haemophilia. 2012.
Franchini M, Mannucci PM. Hemophilia A in the third millennium. Blood Rev 2013;27:179–84
Balkaransingh P, Young G. Novel therapies and current clinical progress in hemophilia A. Ther Adv Hematol. 2018 Feb; 9(2): 49–61.
Astermark J. FVIII inhibitors: pathogenesis and avoidance. Blood 2015;125:2045–51
Santoro C, et al. Inhibitors in Hemophilia B. Semin Thromb Hemost. 2018; 44(6):578-589
Inhibitors in Hemophilia: Primer.
Morfini M, Haya S, Tagariello G, et al. European study on orthopaedic status of haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia. 2007;13(5):606–612
Morfini M, Haya S, Tagariello G, et al. European study on orthopaedic status of haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia. 2007;13(5):606–612
Sue duTreil. Physical and psychosocial challenges in adult hemophilia patients with inhibitors. J Blood Med. 2014; 5: 115–122
Hemofilija je najčešće nasljedni poremećaj zgrušavanja krvi kod kojeg se krv oboljelih ne zgrušava na odgovarajući način, uslijed nedostatka ili nedovoljne aktivnosti faktora koagulacije- proteina koji se nalaze u krvi i koji djeluju kaskadno, odnosno aktiviraju jedan drugoga kako bi se krv zgrušala.
Dva najčešća tipa hemofilije su hemofilija A koja nastaje uslijed nedostatka/ smanjene aktivnosti faktora koagulacije VIII (FVIII) i hemofilija B koja nastaje uslijed nedostatka/ smanjene aktivnosti faktora koagulacije IX (FIX). Hemofilija A je češći oblik hemofilije, javlja se kod 1 na 5.000 muške novorođečadi, dok se hemofilija B javlja kod 1 na 30.000 muške novorođenčadi.
Hemofilija se manifestira čestim krvarenjima, koja nastaju i pri najmanjim povredama i/ili spontano. Osobe sa hemofilijom ne krvare obilnije u odnosu zdrave osobe, već krvare duže. Kod tih osoba se javljaju i unutrašnja krvarenja u mišiće, zglobove i meka tkiva, koja mogu biti dovesti do trajnih oštećenja, kao i biti opasna po život ako se jave u vitalnim organima, kao npr. u mozgu. Ponavljana krvarenja u isti zglob mogu u konačnici dovesti do hemofilične artropatije- hroničnih ireverzibilnih promjena u tom zglobu koje rezultiraju deformitetom i disfuncionalnošću zgloba.
Ovisno o nivou faktora (FVIII ili FIX) prisutnog u organizmu oboljelih, hemofilija se klasificira na tešku, umjerenu i blagu. Nivo faktora (FVIII ili FIX) kod zdravih osoba iznosi 50-150 (IU/dl krvi).
Kod teške hemofilije nivo faktora iznosi <1% (<1IU/dl krvi) u odnosu na vrijednost kod zdravih osoba. Kod osoba sa teškom hemofilijom česta su krvarenja u zglobve i mišiće. Ove osobe mogu imati krvarenja jednom do dva puta sedmično, koja su često spontana, odnosno nastaju bez očiglednog uzroka. Teški oblik hemofilije A (nedostatka/ smanjenje aktivnosti FVIII) ima 50-60% oboljelih.
Nivo fakatora kod umjerene hemofilije iznosi 1-5 % (1-5 IU/dl krvi) u odnosu na vrijednost kod zdravih osoba. Osobe sa umjerenom hemofilijom krvare rjeđe u odnosu na osobe sa teškom hemofilijom (otprilike jednom mjesečno), te imaju produžena krvarenja nakon operacija, ozbiljnijih povreda, kao i vađenja zuba. Kod osoba sa umjerenom hemofilijom, spontana krvarenja su rijetka.
Kod osoba sa blagom hemofilijom nivo faktora iznosi 5-40% (5-40 IU/dl krvi) u odnosu na vrijednost kod zdravih osoba. Ove osobe ne krvare često, kod njih se krvarenja uglavnom javljaju nakon operacija i ozbiljnih povreda.